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發現亨廷頓舞蹈病蛋白的新作用

北卡羅萊納州杜倫市-杜克大學的研究小組已經確定了稱為亨廷頓蛋白的基因的新功能,該基因的突變是被稱為亨廷頓氏病的進行性神經退行性疾病的基礎。

他們使用遺傳小鼠模型發現,紋狀體中涉及控制運動的大腦區域中的神經元需要亨廷頓基因來調節人體的運動,在衰老過程中保持細胞健康并發展細胞之間的功能連接。

研究人員說,研究該基因在維持這些神經聯系中的作用可能會提供對抗亨廷頓舞蹈癥的新途徑。

亨廷頓舞蹈病是一種遺傳性神經退行性疾病,通常在中年出現,并導致運動控制,癡呆和精神病癥狀受損。盡管這種致命疾病的遺傳基礎已在二十多年前被發現,但尚無批準的治療方法可減緩其發展或治愈。

該疾病是由一個人的亨廷頓基因的兩個拷貝之一突變引起的。該突變導致產生異常版本的亨廷頓蛋白,其對神經元有毒。盡管突變蛋白在體內表達,但紋狀體的神經元特別容易受到其影響,并隨著疾病的發展而退化。

雖然突變的亨廷頓蛋白損害神經元,但它也可能干擾其余的非突變的亨廷頓蛋白執行其正常功能的能力。

目前正在臨床試驗中測試的藥物被設計為阻斷有缺陷的亨廷頓蛋白,但最終也會減少神經元中正常亨廷頓蛋白的含量。眾所周知,亨廷頓蛋白在細胞中起著幾種重要的作用,但是其在紋狀體神經元健康和功能中的特定作用尚不清楚。

細胞生物學和神經生物學副教授卡格拉·埃羅格魯(Cagla Eroglu)說:“我們假設正常的亨廷頓基因在神經元健康和連通性中起關鍵作用,我們想確定已經消除亨廷頓蛋白的紋狀體神經元發生了什么。”杜克大學“再生下一個倡議”的聯合主任。

在《細胞報告》周二發表的一項研究中,研究小組發現,從非常年輕的小鼠的紋狀體神經元中特異性刪除亨廷頓基因會導致這些神經元隨著小鼠衰老而死亡,類似于亨廷頓舞蹈病中神經元死亡的模式。他們還發現,紋狀體神經元中缺乏亨廷頓蛋白的小鼠控制運動的能力受到損害。重要的是,這種運動失調甚至在神經元本身開始死亡之前就已發生。

Eroglu說:“這些發現表明,細胞死亡本身可能不是亨廷頓舞蹈病癥狀的唯一誘因。”

在健康的大腦中,紋狀體神經元通過稱為突觸的連接與其他神經元通訊,從而控制運動。研究人員發現,缺乏亨廷頓蛋白的紋狀體神經元形成了異常的突觸連接,這可能解釋了小鼠運動功能的問題。

“我們相信,在細胞死亡之前神經元和突觸水平的變化正在促進疾病的發展,”該研究的第一作者,埃羅格魯實驗室的博士候選人Caley Burrus說。

這組作者說,在突觸水平上解決這些錯誤的療法可能對患者有益。該團隊通過研究亨廷頓蛋白在突觸發展中的確切作用來繼續研究,這可能導致針對這些缺陷的特定藥物的研發。

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