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正常的DNA修復過程可能成為癌癥突變的主要來源

超突變是一種不尋常的現象,會立即導致許多附近的突變,從而嚴重破壞我們的遺傳物質并可能導致癌癥。局部超變的最著名的類型,稱為突變陣雨或雷暴,并不常見,它會導致許多突變積聚在一個較小的區域,例如單個基因。

由ICREA研究人員Fran Supek領導的IRB巴塞羅那基因組數據科學實驗室的研究人員發現了一種新型的超突變,稱為突變霧,它可以在每個細胞中產生數百個突變。此類突變分布廣泛,但會積累在基因所在的基因組最重要區域(所謂的常染色質)。這些突變四處傳播的事實解釋了為何至今仍未發現它們。

令人驚訝的是,科學家們還發現,新發現的超突變類型與正常的DNA修復過程有關。當細胞感覺到其DNA的不匹配時,它們會進行DNA修復反應,以保留遺傳信息。值得注意的是,該反應可以與APOBEC酶偶聯,該酶通常被人類細胞用來防御病毒,并在對抗肝炎和HIV中起重要作用。基因組數據科學實驗室的工作表明,在某些情況下,當APOBEC酶和DNA修復過程同時活躍時,APOBEC會劫持DNA修復,從而產生突變霧。

弗蘭·蘇佩克(Fran Supek)解釋說:“我們認為,這種由APOBEC驅動的突變霧具有誘變的潛力,該誘變的潛力可與甚至超過眾所周知的強致癌物(如煙草煙霧或紫外線輻射)相結合。”其他研究小組的最新工作表明,該過程在晚期轉移性癌癥中似乎更為活躍:它有助于癌癥的發展,使其能夠抵抗藥物和放射線。Supek補充說:“這一發現使APOBEC成為治療癌癥的誘人靶標,消除了其發展和變得更具侵略性的能力。”

在某些肺癌和乳腺癌中一半突變的起源

對包括肺腫瘤,乳腺腫瘤和黑色素瘤等在內的6,000多種人類癌癥基因組進行了全面分析,結果發現,霧突變是一種普遍現象。該研究的第一作者,基因組數據實驗室的博士生David Mas-Ponte說:“在某些肺癌或乳腺癌中,所有APOBEC突變的一半以上是由我們發現的超突變機制產生的。”

已知某些類型的癌癥(例如子宮頸癌或某些頭頸癌)是由于病毒引起的。但是,這項研究發現,由APOBEC系統引起的突變不僅存在于這些腫瘤中,而且還存在于目前未知與病毒相關的癌癥中。進一步的工作應闡明觸發APOBEC系統的原因。Mas-Ponte補充說:“更好地理解APOBEC可能會對癌癥治療產生廣泛的影響。”

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